Біоаналіз, який використовується при розробці ліків для визначення фармакології, біодоступності та біоеквівалентності, включає вимірювання фармакокінетики, токсикокінетики або концентрації біомаркерів (1) у безпеці тварин і клінічних дослідженнях. Регулятори вимагають перевірки біоаналітичних методів, щоб забезпечити надійність їхніх даних (1). Штучний інтелект (AI), машинне навчання (ML) та інші складні інструменти допомагають розробникам ліків оцінювати складні дані, задіяні в таких дослідженнях.
Фармацевтична технологія® поспілкувався з доктором Марком Арнольдом, власником і директором Bioanalytical Solution Integration, щоб дізнатися, як біоаналіз сприяє розробці біо/фармацевтичних ліків. У понеділок, 10 листопада 2025 р. о 13:30 Арнольд виступить із основною сесією «Роздуми про трансформації в розробці ліків, біоаналізі та нормативних актах» на AAPS PharmSci 360.
PharmTech: Як штучний інтелект і машинне навчання можна використовувати для покращення біоаналізу в біо/фармацевтичних розробках?
Арнольд (інтеграція біоаналітичного рішення): ШІ, великі мовні моделі [LLMs]обробка природної мови та ML обговорювалися протягом кількох років у біоаналізі, але зараз вони роблять реальний успіх завдяки розгортанню перевірених програм та інших розробок.
Найперші впровадження призначені для звітів і контролю якості (QC) валідації аналізів і аналізу досліджуваних зразків. З розвитком можливостей штучного інтелекту розширилися й програми біоаналізу. Нові програми розглядають можливість прийняття GLP [good laboratory practice] або GCP [good clinical practice] протоколи та біоаналітичні контракти для написання біоаналітичних планів. Інші програми виконують перевірки контролю якості, які інтегрують ELN [electronic lab notebook]інструмент і LIMS [laboratory information management system] даних на щоденній основі, щоб завчасно виявляти помилки та визначати тенденції, які призводять до невдач, ще до того, як вони відбудуться, а також аналіз даних у рамках розслідувань невдач аналізу.
Грунтуючись на дизайні концепцій експерименту, штучний інтелект використовуватиме бази даних знань для покращення розробки методів для імуноаналізів та РХ-МС [liquid chromatography—mass spectrometry] методи. Я чув, що виробник мас-спектрометрів планує застосувати штучний інтелект до інтеграції хроматограм, щоб перейти від правил алгоритму до більш інтелектуального виявлення піків. Зрештою, біотехнологічні та фармацевтичні компанії використовуватимуть штучний інтелект для написання біоаналітичних розділів документів. Органи охорони здоров’я також розглядають штучний інтелект як інструмент для аналізу біоаналітичних даних у поданнях і під час виїзних або дистанційних перевірок біоаналітичних лабораторій. Отриманий аналіз висвітлить як відповідність нормам, так і виявить проблеми та помилки, які потребують подальшого розгляду.
PharmTech: Як великі мовні моделі можна застосувати до біоаналітичних робочих процесів?
Арнольд (інтеграція біоаналітичного рішення): Як зазначалося вище, штучний інтелект, обробка природної мови та ML впроваджуються в біоаналіз для написання звітів і біоаналітичних планів. Багато ШІ LLM розроблені як інструменти прогнозування та працюють як чорні ящики, де неможливо визначити, як вони роблять те, що вони роблять. Проблема в регульованому біоаналізі при використанні LLM AI полягає в їх навчанні та прогнозному характері; їм потрібно знайти дані (контент) у різних джерелах і форматах і належним чином розмістити їх у звіті.
Для регульованого біоаналізу для штучного інтелекту має існувати контроль, інакше може виникнути ризик галюцинацій (створення даних або ненаданого контенту), як це спостерігалося в деяких штучних інтелектах. Біоналітичні лабораторії не можуть ризикувати не знати, чи вміст звіту правильний [quality assurance] ресурси, щоб переконатися в точності звіту. Що суперечить тому, що має робити ШІ: зменшити участь людини та підвищити точність.
Щоб вирішити цю проблему, принаймні один постачальник на базі штучного інтелекту для біоаналітичних лабораторій має обмеження, щоб запобігти створенню галюцинаційних даних, і включає аудиторський слід у етапи створення звіту, щоб продемонструвати, що дані досягли потрібного місця. Фармацевтичні компанії почали використовувати LLM для написання деяких частин eCTD [electronic common technical documents] і біоаналітичні розділи добре структуровані, що робить їх хорошими кандидатами для раннього впровадження ШІ.
PharmTech: Які нові прилади використовуються в біоаналізі? Що робить їх унікальними?
Арнольд (інтеграція біоаналітичного рішення): Більшість технологій, які використовуються для фармакокінетичних, імуногенних і фармакодинамічних вимірювань, існують, але вдосконалюються для підвищення чутливості, точності та точності. До них належать різні форми імуноаналізів, хроматографічні аналізи через дефіс (наприклад, РХ–МС/МС). [liquid chromatography—tandem mass spectrometry]LC–HRMS [liquid chromatography—high-resolution mass spectrometry]), ПЛР [polymerase chain reaction]проточна цитометрія та клітинні технології. Удосконалені інструменти проточної цитометрії, де деякі інструменти мають здатність визначення кольорів 30 і 40, використовуються не тільки для визначення характеристик клітин, але покращена чутливість дозволяє застосовувати їх до біомаркерів циркулюючих екзосом, які можуть виявляти та характеризувати багато захворювань. Мас-цитометрія використовується в дослідженнях, і коли будуть визначені відповідні застосування, ймовірно, для вимірювання біомаркерів, вона переміститься в регульований біоаналіз.
PharmTech: Як зміна нормативних актів впливає на прогрес у біоаналізі?
Арнольд (інтеграція біоаналітичного рішення): я [International Council for Harmonisation] Стандартизовані правила M10 для фармакокінетичного біоаналізу з використанням імуно- та хроматографічних аналізів. Наявність стандарту, прийнятого на багатьох основних ринках, позбавила біоаналітиків необхідності стежити за змінами в кожній окремій країні та коригувати свою практику, особливо коли були суперечливі очікування. ВООЗ [World Health Organization] нещодавно опублікований M10, який може розширити його визнання за межами країн, що притримуються ICH. Розширення генної та клітинної терапії потребує технологій (наприклад, ПЛР, FLOW цитометрія), які не розглядаються в ICH M10, і досі наукове співтовариство просуває науково обґрунтовані підходи до цих технологій. Ці технології були використані в клінічних лабораторіях і адаптовані для використання у фармакокінетичних аналізах.
Що стосується імуногенності, кілька країн розробили нормативні документи, які досить схожі, тому досягти узгодженого підходу не складно. Однак завдяки великому досвіду створення препаратів з моноклональними антитілами біоаналітики пропонують альтернативні підходи для спрощення традиційних багаторівневих аналізів імуногенності, які генерують інформативні дані з меншими зусиллями та витратами. Регулятори офіційно не відреагували на ці пропозиції.
Іншою сферою без глобальної регулятивної перспективи є аналіз біомаркерів. У Сполучених Штатах вимірювання біомаркерів для прийняття медичних рішень (тобто тих, що використовуються лікарями та в лікарнях) має відповідати Поправкам щодо вдосконалення клінічної лабораторії, тоді як ті, які використовуються для підтвердження безпеки та ефективності нового препарату, мають відповідати вказівкам FDA 2025, які зосереджені на імуно- та хроматографічних (наприклад, LC-MS/MS) аналізах. Європейський Союз і Японія мають повністю окремі та різні набори правил. Ці відмінності створюють не тільки труднощі для біоаналітиків, але й ускладнюють спроби проведення клінічних випробувань у багатьох глобальних регіонах.
Щоб досягти успіху в наданні даних, прийнятих у всьому світі, біоаналітики повинні бути обізнані про різноманітні правила та те, як вони застосовуються до мети аналізу, типу зразків, які вони аналізують, і технологій. Коли нормативних актів немає, науковці повинні продовжувати співпрацю над найкращими науково обґрунтованими практиками. Оскільки наука завжди розвивається швидше, ніж нормативні акти, регулюючі органи повинні вивчати науку про технології та оцінювати практики, які генерують якісні дані, і коли вони достатньо розуміють науку, створюють нормативні акти; сподіваємось, на основі або у співпраці з рекомендаціями наукової спільноти.
довідка
- FDA. Валідація біоаналітичного методу, керівництво для промисловості (CDER, травень 2018 р.).
Про Марка Арнольда
Марк Е. Арнольд, доктор філософії, є власником і керівником Bioanalytical Solution Integration; консультації з біотехнологічними та фармацевтичними компаніями для вдосконалення їхнього портфоліо для надання нових методів лікування пацієнтам, які цього потребують. У цій ролі він спільно розробляє біоаналітичну наукову та регуляторну стратегію для задоволення поточних і майбутніх потреб клієнтів. Раніше Марк був виконавчим директором відділу біоаналітичних наук компанії Bristol-Myers Squibb Co. і директором відділу наукових питань Labcorp, що підтримує біоаналітичні та клінічні лабораторії. Він отримав ступінь бакалавра біології в Пенсільванському університеті Індіани та ступінь доктора філософії з фармакології в Пітсбурзькому університеті. Протягом 40 років д-р Арнольд брав участь у застосуванні біоаналізу для розробки нових методів лікування, включаючи перегляд і тлумачення нормативних актів і вказівок, які стосуються розвитку науки в біоаналітичних і клінічних лабораторіях. Він був співголовою обох семінарів AAPS-FDA Crystal City V і VI та був членом AAPS з 1988 року, обіймаючи різні посади комітету, включаючи 2023-2024 голову наукового консультанта, 2022 голову наукового програмного комітету PharmSci360, 2018 PharmSci360 Bioanalytical Track Chair та AAPS Стипендіат (2014). Доктор Арнольд має понад 115 рецензованих публікацій і численні запрошені презентації.